L'ambiente della Sala di Annibale è l'unico in cui sia conservata integralmente l'originaria decorazione ad affresco dell'Appartamento risalente al primo decennio del XVI secolo. I recenti studi hanno messo in discussione la tradizionale attribuzione al pittore bolognese Iacopo Ripanda e, pur riconoscendo la sua presenza in Campidoglio, peraltro attestata dalle fonti, non hanno chiarito se l'artista sia stato il principale responsabile dell'intervento o solo un comprimario. Gli affreschi si riferiscono a episodi delle guerre puniche e sono inquadrati da pilastri adorni di candelabri su fondo oro; sotto le scene corre un fregio a nicchie in cui sono dipinti busti di generali romani, più volte rimaneggiato.

Gli episodi, narrati con gusto antiquario, si riferiscono al Trionfo di Roma sulla Sicilia, ad Annibale in Italia, alle Trattative di pace tra Lutazio Catulo e Amilcare e alla Battaglia navale, tradizionalmente identificata nella Battaglia delle Egadi. Anche il soffitto ligneo è il più antico del palazzo, eseguito tra il 1516 e il 1519. Già gli inventari secenteschi dell'Appartamento ne segnalano i notevoli danni. Gli interventi di restauro hanno restituito ai fondi l'elegante cromia azzurra ravvivata da begli intagli dorati; in particolare, nella crociera posta al centro si segnala la rappresentazione della lupa capitolina con i gemelli.